Натали Дессей родилась 19 апреля 1965 года в Лионе, выросла в Бордо. Еще в школе она опустила букву «h» из своего имени, в честь актрисы Натали Вуд, а позже упростила написание фимилии.
В юности Дессей мечтала стать балериной или актрисой и брала уроки актерского мастерства. Натали Дессей поступила в государственную консерваторию в Бордо, прошла пятилетнее обучение всего за один год и закончила её с отличием в 1985. После консерватории работала с Национальным оркестром Капитолия Тулузы.
В 1989 году заняла второе место на конкурсе «Новые голоса», проводимом компанией Франс-телеком, что позволило ей год обучаться в школе лирических искусств Парижской оперы и там же выступить в роли Элизы в опере «Царь-пастух» Моцарта. Весной 1992 она исполнила партию Олимпии из «Сказок Гофмана» Оффенбаха в Опере Бастилии, её партнёром был Жозе ван Дам. Постановка разочаровала критиков и зрителей, но молодая певица удостоилась оваций и была замечена. Эта роль станет знаковой для неё, до 2001 года она будет петь Олимпию в восьми различных постановках, в том числе во время своего дебюта в Ла Скала.
В 1993 году Натали Дессей выиграла международный Моцартовский конкурс, проводимый Венской оперой, и осталась обучаться и выступать в Венской опере. Здесь она спела партию Блонды из «Похищения из сераля» Моцарта, которая стала ещё одной известной и наиболее часто исполняемой партией.
В декабре 1993 года Натали предложили заменить Черил Стьюдер в роли Олимпии в Венской опере. Её выступление получило признание зрителей Вены и похвалу Пласидо Доминго, в этом же году она выступила с этой ролью в Лионской опере.
С выступлений в Венской опере началась международная карьера Натали Дессей. В 1990-х её слава постоянно росла, и постоянно расширялся репертуар. Предложений поступало много, она выступала во всех ведущих оперных театрах мира — Метрополитен-опере, Ла Скала, Баварской опере, Ковент-Гардене и других.
В сезоне 2001/2002 Дессей начала испытывать вокальные проблемы, и ей пришлось отменить свои выступления и сольные концерты. Она ушла со сцены и в июле 2002 года сделала операцию на голосовых связках. В феврале 2003 она вернулась на сцену с сольным концертом в Париже и активно продолжила карьеру. В сезоне 2004/2005 Натали Дессей пришлось перенести повторную операцию. Следующее выступление состоялось в мае 2005 в Монреале.
Возвращение Натали Дессей сопровождалось переориентацией в её лирическом репертуаре. Она отказывается от «лёгких», не глубоких ролей (как Джильда в «Риголетто») или от ролей, которые она не хочет больше исполнять (Царицу Ночи или Олимпию), в пользу более трагических персонажей.
Сегодня Натали Дессей находится на вершине своей карьеры и является ведущей сопрано современности. Живёт и выступает преимущественно в США, но постоянно гастролирует в Европе. Российские поклонники могли видеть её в Санкт-Петербурге в 2010 году и в Барнауле в 2011. В начале 2011 года она дебютировала в партии Клеопатры в «Юлии Цезаре» Генделя в Опере Гарнье, вернулась в Метрополитен-оперу со своей традиционной «Лючией ди Ламмермур», потом появилась в Европе с концертной версией «Пеллеаса и Мелизанды» в Париже и Лондоне.
В ближайших планах певицы много проектов: «Травиата» в Вене в 2011 и в Метрополитен-опере в 2012 году, Клеопатра в «Юлии Цезаре» в Метрополитен-опере в 2013 году, «Манон» в Парижской опере и Ла Скала в 2012 году, Мари («Дочь полка») в Париже в 2013, Эльвира в Метрополитен в 2014 году.
